肿瘤抑制新途径 引发制药巨头激烈竞逐的赛诺根SERD技术究竟是什么？

　　2014年，赛诺根制药（Seragon Pharmaceuticals）旗下一款关键SERD（选择性雌激素受体降解剂）乳腺癌药物ARN-810正处于I期临床阶段，瑞士制药巨头罗氏（Roche）便以17.25亿美元将其收购，这一口服SERD技术随后更催生了辉瑞、诺华、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头们角逐的又一乳腺癌利基市场。华尔街著名投行Jefferies Group称之为每年至少30亿美元以上的市场机会。

　　SERD是雌激素受体（ER）的竞争性拮抗剂，可以诱导ER构象改变，进而诱导受体降解。即便在激素依赖性乳腺癌对内分泌治疗产生抗性的情况下，SERD依旧可阻断该类肿瘤的信号通路。

　　就在近期，这一市场迎来了重磅进展。赛诺菲旗下的SAR439859胶囊在中国申报IND（受理号：JXHL2000021），且SAR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药，已进入II期临床试验。

　　与之相比，罗氏的SERD研发进展则要超前一步。在当初收购赛诺根制药时，罗氏便认定这是一种能够真正改变乳腺癌市场规则的药物。尽管ARN-810作为前一代SERD已经终止临床，但罗氏却通过赛诺根制药的技术优化出了第三代SERD RG6171。罗氏还透露，目前RG6171已经进入III期临床试验，该试验将CDK4抑制剂与SERD联合用于一线治疗，并称其是“best-in-class”（同类最佳）。

　　一直以来，ER+/HER2-乳腺癌的治疗以内分泌疗法为主。长期使用第一代选择性雌激素受体调节剂如它莫西芬（tamoxifen）、阿那曲唑、芳香酶抑制剂不仅导致患者产生耐药性，还极易复发。

　　这就为开发SERD提供了思路，研发人员通过在非甾体类母核上拼接一个合适的侧链，合成了可口服吸收的SERD。SERD具有诱导受体降解的功能，具有抗耐药性的潜力。不过，为了追求更为理想的特性，科学家仍在不断优化其组成结构，而关键临床数据才是最终考验这些药物的直接体现。

　　最早获批上市的SERD是阿斯利康（AstraZeneca）的Faslodex，其在2002年获FDA批准上市，2018年销售额已突破10亿美元。Faslodex通常是作为芳香化酶抑制剂治疗无效后的二线治疗。遗憾的是，Faslodex肌注给药的方式和生物利用度低限制了该药的持续发力，因此制药行业亟需开发一款更为高效的口服药物。

　　在SERD临床进展中，赛诺根制药技术推动的RG6171最先走进III期临床试验，AR439859作为ER+/HER2-乳腺癌患者的二线治疗药的II期临床结果预计在2020年底前公布，最快将在2021年向美国FDA递交新药上市申请。赛诺菲新任CEO甚至将其定位为集团六大增长动力之一，这更使得SERD作用机制成为全行业的焦点。

　　据EvaluatePharma披露的数据显示，辉瑞（Pfizer）与Zentails联合开发的Zn-c5，G1 Therapeutics公司的rintodestrant以及诺华（Novartis）旗下LSZ102的临床数据都有望在2020年出炉，阿斯利康旗下的AZD9833也已经进入II期临床。此外，Radius Health公司的elacestrant也已经进入EMERALD研究，该药物在之前的实验中获得了良好的缓解率数据，但由于该公司战略规划的改变，该公司已计划不再对该项目继续投资。